Escrito por Deep Shukla
Aunque las naciones de altos ingresos han logrado altas tasas de vacunación, la distribución desigual de las vacunas COVID-19 ha dejado a los países de bajos ingresos luchando por inmunizar a sus poblaciones. Esta disparidad en el acceso a las vacunas se pone de relieve por el hecho de que solo el 2,3% de las personas en los países de bajos ingresos han recibido al menos una dosis única de la vacuna.
Hasta que las vacunas estén disponibles para el resto de la población mundial, los tratamientos antivirales eficaces contra COVID-19 podrían ayudar a reducir las muertes e incluso las hospitalizaciones. Además, los tratamientos antivirales podrían desempeñar un papel fundamental en la pandemia, especialmente en el caso de la aparición de variantes del SARS-CoV-2 resistentes a las vacunas.
Aunque la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha aprobado algunos tratamientos antivirales, estos tratamientos tienen varias deficiencias. Estas limitaciones incluyen la necesidad de administración intravenosa, disponibilidad limitada, altos costos y efectos terapéuticos confinados a una ventana de tiempo estrecha.
Un estudio reciente publicado en la revista Los virus muestran que una combinación de dos medicamentos antivirales, interferón-alfa (IFN-α) y nafamostat , fue eficaz para combatir la infección por SARS-CoV-2.
“Aquí, demostramos que las combinaciones de IFN-α con nafamostat parecen ser efectivas para el tratamiento del SARS-CoV-2 en cultivos celulares y animales pequeños. Además, las terapias combinadas requerían concentraciones de fármaco más bajas que las monoterapias, lo que reducía los efectos secundarios ”, dijo el autor principal del estudio, el Dr. Denis Kainov , profesor de la Universidad Noruega de Ciencia y Tecnología.
«Por lo tanto, el desarrollo de combinaciones basadas en IFN puede conducir a opciones terapéuticas prácticas, especialmente para personas positivas para SARS-CoV-2 recién diagnosticadas que aún no han desarrollado una enfermedad grave».
Ventajas de la terapia combinada
En contraste con el rápido desarrollo de las vacunas COVID-19, los tratamientos antivirales probados contra COVID-19 han mostrado hasta ahora un éxito limitado.
Los tratamientos actualmente disponibles, como el remdesivir y los anticuerpos monoclonales, son efectivos solo durante las primeras etapas de COVID-19. Además, hay evidencia mixta sobre la efectividad del remdesivir, mientras que los anticuerpos monoclonales han demostrado eficacia limitada contra las nuevas variantes del SARS-CoV-2.
El éxito limitado de las terapias con un solo fármaco, también conocidas como monoterapias, en el tratamiento de personas con COVID-19 ha llevado a los investigadores a utilizar una combinación de estos fármacos.
Se han implementado terapias combinadas contra diversas enfermedades infecciosas debido a su eficacia similar o mejor contra el agente infeccioso en dosis más bajas que los fármacos individuales. En otras palabras, el uso de dos o más fármacos puede producir un efecto sinérgico, donde el efecto de la combinación de fármacos es mayor que la suma del efecto producido por los fármacos individuales.
El uso de dosis más bajas de medicamentos en terapias combinadas puede resultar en efectos secundarios más leves y menos. Además, las terapias combinadas también pueden reducir el riesgo de aparición de variantes farmacorresistentes.
Candidatos a terapia combinada
Estudios anteriores en humanos habían sugerido que IFN-α solo y nafamostat en combinación con otro antiviral podría ser eficaz en el tratamiento de COVID-19.
En consecuencia, los investigadores investigaron los efectos antivirales de la combinación de IFN-α-nafamostat contra el SARS-CoV-2.
Los interferones, incluido el IFN-α, pertenecen a una clase de moléculas de señalización llamadas citocinas que liberan las células inmunitarias durante una infección viral.
Durante una infección por SARS-CoV-2, el IFN-α ayuda a reclutar células inmunes a los pulmones y las activa, contribuyendo a la respuesta antiviral. El IFN-α también estimula la secreción de otras citocinas que amplifican la respuesta inmunitaria, lo que limita la replicación del SARS-CoV-2.
En el presente estudio, los investigadores utilizaron IFN-α pegilado, una forma químicamente modificada de IFN-α que dura más en el cuerpo que la forma no modificada. El IFN-α pegilado, vendido bajo la marca Pegasys, se usa en combinación con otros antivirales para tratar la hepatitis B y C.
Por otro lado, el nafamostat es un fármaco utilizado para el tratamiento de la pancreatitis aguda y como anticoagulante para prevenir la formación de coágulos sanguíneos.
“De todos los fármacos con datos de potencia de estudios de laboratorio que utilizan líneas celulares humanas contra el SARS-CoV-2, el nafamostat parece ser el más potente y puede ser el único fármaco en el que las concentraciones sanguíneas casi siempre superan los niveles necesarios para detener la replicación del virus. También es probable que el nafamostat alcance niveles altos en los pulmones donde el virus SARS-CoV-2 causa muchos de sus problemas. Nafamostat también tiene un perfil de seguridad favorable ”, explicó el Dr. Kainov.
El Dr. Kainov continuó: “Las propiedades anticoagulantes de la sangre del nafamostat pueden ser una ventaja potencial adicional de este medicamento, ya que los microcoágulos en el sistema vascular pueden ser complicaciones del COVID-19. Nafamostat se ha estudiado clínicamente en pequeñas series de casos de pacientes hospitalizados con COVID-19, y hay pocos ensayos controlados aleatorios planificados «.
Eficacia de la terapia de combinación antiviral
Los investigadores primero compararon la eficacia de la combinación de Pegasys-nafamostat con los fármacos como monoterapias en cultivos de laboratorio de células pulmonares humanas. Midieron la capacidad de la combinación de fármacos y los fármacos individuales para inhibir la replicación del SARS-CoV-2 y prevenir la muerte de las células pulmonares humanas cultivadas debido a la infección.
La combinación de Pegasys-nafamostat tuvo una eficacia comparable contra el virus en concentraciones bajas que los fármacos individuales en concentraciones mucho más altas.
Luego, los investigadores probaron la combinación en hámsteres inoculados con SARS-CoV-2. Tres días de tratamiento con la combinación dieron como resultado niveles de ARN viral significativamente más bajos en los pulmones que los hámsteres no tratados en el grupo de control.
La combinación Pegasys-nafamostat tuvo un efecto aditivo sobre los niveles de ARN viral. En otras palabras, este efecto del tratamiento combinado sobre los niveles de ARNm viral fue aproximadamente cercano a la suma del efecto esperado con los dos fármacos individuales.
La terapia combinada con Pegasys y nafamostat también resultó en una mayor expresión de genes que codifican citocinas involucradas en la respuesta antiviral.
El mecanismo puede explicar el efecto sinérgico
Los investigadores también investigaron el mecanismo potencial de los efectos sinérgicos de la combinación Pegasys-nafamostat. Su investigación anterior había demostrado que el IFN-α aumenta la expresión del gen Serpin E1 en células humanas.
Además, otros estudios han demostrado que tanto nafamostat como Serpin E1 inhiben la expresión de la enzima transmembrana proteasa serina 2 (TMPRSS2), que desempeña un papel fundamental en la replicación viral.
Por lo tanto, los investigadores investigaron si la inhibición de TMPRSS2 mediaba las acciones sinérgicas de la combinación Pegasys-nafamostat.
Al igual que en el experimento anterior, los investigadores trataron a hámsteres inoculados con SARS-CoV-2 con una combinación de Pegasys, nafamostat y un inhibidor de Serpin E1 durante 3 días. La inclusión del inhibidor de Serpin E1 eliminó el impacto de Pegasys, inhibiendo los niveles de ARN viral en los pulmones en un grado similar al nafamostat solo.
Estos resultados indican que la activación de Serpin E1 juega un papel central en la mediación de los efectos antivirales de Pegasys. Además, estos resultados sugieren que la inhibición de TMPRSS2 posiblemente medió los efectos sinérgicos de Pegasys y nafamostat.
Resistencia a las drogas
La identificación de la inhibición de TMPRSS2 como el mecanismo potencial de los efectos sinérgicos de la combinación Pegasys-nafamostat podría conducir al desarrollo de otras combinaciones de fármacos que se dirijan a esta enzima.
Significativamente, el SARS-CoV-2 y ciertos virus de la influenza confían en TMPRSS2 para entrar en células humanas. Dado que los efectos antivirales de la combinación Pegasys-nafamostat se deben a la inhibición de una proteína humana o del huésped, podría reducir la probabilidad de aparición de variantes farmacorresistentes.
Esto es diferente a la acción de otros medicamentos antivirales que se dirigen a las proteínas virales. Es más probable que los medicamentos antivirales que se dirigen a las proteínas virales produzcan resistencia a los medicamentos debido a mutaciones en la proteína viral.
El Dr. Jordan Feld, científico clínico del Instituto de Investigación del Hospital General de Toronto, dijo a Medical News Today :
“El concepto es ciertamente atractivo en el sentido de que este enfoque probablemente sería efectivo independientemente de la secuencia viral, lo cual es bastante relevante con la continua aparición de nuevas variantes preocupantes. Dicho esto, sería útil confirmar el mecanismo de manera algo más convincente y comprender cuán específico es el mecanismo «.
“Por lo general, la resistencia no es un problema con los interferones debido al ataque de múltiples frentes que impulsa el interferón. Sin embargo, si el efecto antiviral, en este caso, es muy específico de la actividad de TMPRSS2, es posible que surja resistencia. Dado que ambos medicamentos se pueden administrar a las personas, ciertamente sería razonable considerar una prueba piloto de esta combinación”, continuó el Dr. Feld.
El Dr. Kainov indicó que tienen la intención de realizar ensayos clínicos que involucren la combinación de medicamentos en el futuro.