Les trois premières personnes ayant reçu ce traitement expérimental n'ont présenté aucun effet indésirable grave ni aucune toxicité.
Par Liz Higheyman
Lors du congrès annuel de la Société européenne de thérapie génique et cellulaire à Bruxelles, des chercheurs ont rapporté qu'EBT-101, une nouvelle thérapie d'édition génique CRISPR développée par Excision BioTherapeutics, n'avait présenté aucun effet indésirable grave chez les trois premiers participants à l'étude. Cependant, la présentation ne comportait aucune donnée sur l'efficacité du traitement.
Les traitements antirétroviraux permettent de supprimer la réplication du VIH indéfiniment, mais le virus insère son matériel génétique dans l'ADN des cellules humaines, créant ainsi un réservoir persistant inaccessible aux médicaments. Ces provirus VIH restent dormants dans les lymphocytes T au repos pendant le traitement, mais recommencent à produire de nouveaux virus à l'arrêt des antirétroviraux, rendant la guérison quasi impossible.
Une équipe dirigée par Kamel Khalili, docteur en philosophie de l'Université Temple, mène des recherches sur la thérapie génique pour guérir le VIH depuis plus de dix ans. En 2014, elle a annoncé qu'un outil CRISPR-Cas9 pouvait supprimer un segment d'ADN viral intégré, nécessaire à la réplication virale. Une étude publiée en 2019 a démontré son efficacité pour supprimer les gènes du VIH intégrés et éliminer les réservoirs viraux latents chez la souris.
Ces travaux ont conduit au développement d'EBT-101, une thérapie CRISPR administrée par un virus adéno-associé qui utilise un double ARN guide pour cibler trois sites du génome intégré du VIH. La suppression de ces sites pourrait empêcher la production de nouveaux virus intacts. En août dernier, des chercheurs ont rapporté qu'une dose unique d'EBT-101 avait permis d'éliminer efficacement et en toute sécurité un virus apparenté au VIH des réservoirs viraux chez des singes, bien que l'étude n'ait pas impliqué l'arrêt du traitement antirétroviral.
Le premier essai clinique chez l'humain de l'EBT-101 a débuté l'année dernière. Il recrute des personnes sous traitement antirétroviral présentant une charge virale stable et indétectable. En septembre 2022, Excision a annoncé que le premier participant à l'essai de phase I/II avait reçu l'EBT-101 en juillet de la même année, précisant que si la thérapie génique s'avérait sûre et bien tolérée, une interruption du traitement antirétroviral serait effectuée afin d'évaluer une éventuelle récidive du VIH.
Lors d'une récente présentation à Bruxelles, Rachel Presti, MD, PhD, de la faculté de médecine de l'université Washington à Saint-Louis, a indiqué que les trois participants de la première cohorte avaient reçu l'EBT-101. Les premiers résultats n'ont révélé aucun effet indésirable grave ni toxicité limitant la dose. Quatre effets indésirables légers, considérés comme certainement ou possiblement liés au traitement, ont été observés et se sont tous résorbés. Deux personnes ont présenté une élévation transitoire et réversible des enzymes hépatiques. Aucun des trois participants n'a abandonné l'étude.
L'EBT-101 était détectable dans le sang de tous les participants quatre semaines après l'administration d'une unique perfusion intraveineuse à la première dose évaluée. Selon Excision, aucune transmission horizontale du vecteur génique ni aucune délétion de l'EBT-101 n'ont été observées dans deux compartiments tissulaires liés à la fonction reproductive masculine.
Ces résultats justifient la réalisation d'un essai clinique avec une dose plus élevée d'EBT-101 auprès d'une seconde cohorte de six personnes, essai qui aura lieu cette année. Le recrutement est en cours à San Francisco, Saint-Louis et Camden (New Jersey).
« L’établissement de l’innocuité et de la biodistribution de l’EBT-101 constitue une première étape importante du programme clinique », a déclaré William Kennedy, MD, vice-président principal du développement clinique chez Excision, dans un communiqué de presse. « Ces observations préliminaires fournissent des données cliniques importantes qui justifient le passage de l’essai EBT-101-001 à la cohorte de dosage suivante. »
Selon la société, les participants à l'étude seront suivis pendant 48 semaines après l'administration d'EBT-101, et tous les participants admissibles seront évalués pour une suppression virale soutenue après l'arrêt des antirétroviraux dans le cadre d'une interruption de traitement analytique commençant à la semaine 12. Après l'étude initiale, ils seront inscrits dans une étude de suivi à long terme (EBT-101-002).
Le premier participant à avoir reçu l'EBT-101 durant l'été 2022 a largement dépassé la période de 12 semaines au terme de laquelle l'arrêt du traitement aurait dû commencer, mais Excision n'a fourni aucune information supplémentaire concernant son état de santé. La société a indiqué dans son communiqué de presse que des données complémentaires seront présentées en 2024.
Bien que ces premiers résultats semblent prometteurs, il est encore trop tôt pour affirmer qu'un traitement curatif du VIH est en vue.
« Les scientifiques m’affirment que cela fera un jour partie d’un traitement. J’ai haussé les épaules et je me suis dit : “On y est encore” », a déclaré Matt Sharp, survivant du VIH de longue date et militant, au San Jose Mercury News. « Il ne nous reste plus qu’à poursuivre les recherches. Il faut garder espoir, car l’épidémie n’est pas terminée. »