Por Gus Cairns
El anticuerpo permitió que otras personas sensibles a él se mantuvieran fuera del TAR durante al menos tres meses.
La Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2022 ) incluyó ayer un estudio ampliamente difundido de una mujer aparentemente curada del VIH después de un trasplante de células madre. En la misma sesión de la conferencia también se habló de otro participante del estudio para quien los científicos evitan la palabra «cura», pero que ha estado fuera de la terapia contra el VIH con una carga viral indetectable durante más de 3,7 años después de recibir una combinación de un anticuerpo ampliamente neutralizante y un fármaco que evita que las células infectadas por el VIH se vuelvan latentes y se escondan del sistema inmunitario.
Como ocurre con muchos de estos estudios, este fue un caso aislado; fue una de las 59 personas en el estudio, y solo una de las 20 que permanecieron indetectables después de suspender su terapia antirretroviral (ART) en lo que se llama una interrupción del tratamiento analítico (ATI). Pero otras seis personas pudieron mantenerse fuera del TAR durante más de 12 semanas.
Si bien la terapia con anticuerpos redujo directamente la cantidad de células CD4 infectadas activamente que producían virus, también, en personas sensibles a él, produjo una proporción considerablemente mayor de células CD8 que eran sensibles al VIH y, por lo tanto, capaces de eliminar otras células infectadas. .
Fondo
El estudio se basó en la idea de ‘patear y matar’ que subyace en uno de los enfoques para curar el VIH. Una característica del VIH que dificulta su curación es que, como retrovirus, inserta su ADN en el ADN del huésped de una proporción de las células inmunitarias que portan las personas infectadas. En el curso de la infección, algunas de estas células se convierten en células de memoria de larga vida, cuyo trabajo normal es permanecer inactivas (o ‘latentes’) hasta que aparece otra infección por el mismo agente. Las vacunas funcionan creando una población de células de memoria que están listas para combatir la infección real cuando aparece.
El problema con el VIH es que las células de memoria infectadas actúan como células durmientes, invisibles para la vigilancia del sistema inmunitario. Cuando se suspenden los medicamentos antirretrovirales, que bloquean la replicación del VIH, estas células comienzan a producir VIH nuevamente. Esta es la razón por la cual la infección por el VIH dura toda la vida.
Sin embargo, por sí solo no conduce, como ocurre en las células cancerosas, a la autodestrucción de las células activadas. Se hizo evidente que se necesitaban terapias adicionales para ‘matar’ y estimular el sistema inmunológico para eliminar las células infectadas ahora despiertas. Los anticuerpos eran candidatos porque, aunque no pueden matar directamente a las células infectadas por virus, pueden alertar a otras células, como los linfocitos CD8 y las células asesinas naturales, para que hagan el trabajo. Además, los anticuerpos pueden rodear (‘neutralizar’) los virus y evitar que infecten otras células. Los que son activos contra una amplia variedad de cepas virales se denominan anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAbs).La estrategia de ‘patear y matar’ utiliza un proceso de dos etapas. Utiliza agentes de inversión de latencia que despiertan las células de memoria. Varios estudios anteriores han usado romidepsina , el agente reversor de latencia usado en el nuevo estudio, para hacer esto.
El bNAb utilizado en el presente estudio, 3BNC117, se ha utilizado anteriormente en estudios de cura. En 2017, utilizado junto con otro anticuerpo llamado 10-1074, indujo una remisión de la infección por VIH a la versión mono del VIH en 13 animales; en 2018, el mismo dúo aparentemente curó por completo a un mono ; y en otro estudio en 2018 permitió que nueve de cada once personas suspendieran su TAR durante cinco meses antes de tener que reiniciar. Esta semana, CROI se enteró de que los mismos bNAbs se utilizan para permitir que los niños pequeños no tomen TAR .
Sin embargo, los estudios de cura en seres humanos adultos tienden a inscribir a personas que han tenido el VIH durante muchos años. El nuevo estudio es posiblemente el primero en dar a los adultos que se infectaron recientemente y que son nuevos en el TAR la combinación de un bNAb y un fármaco que revierte la latencia al mismo tiempo que comienzan los antirretrovirales. Se esperaba que al hacer esto, el resultado sería un reservorio permanentemente más pequeño de células de memoria infectadas con VIH y un mayor estado de activación inmune contra las que quedan. La mayor parte del ADN viral que se encuentra en las células reservorio de las personas consiste en cepas virales que se estaban reproduciendo antes de que se iniciara el TAR . Cuanto antes se limite el tamaño del reservorio, menor será la posibilidad de que las mutaciones virales escapen a las respuestas inmunitarias.
El estudio
El estudio eCLEAR fue realizado por un equipo dirigido por el Dr. Ole Schmeltz Søgaard de la Universidad de Aarhus en Dinamarca y se llevó a cabo en cinco sitios en Dinamarca y dos en Londres, Reino Unido. Inscribió a 59 personas recientemente diagnosticadas que nunca habían tomado TAR, en cuatro brazos:
- 15 personas estaban en el brazo de control y solo recibieron TAR
- 15 recibieron TAR y dos infusiones de 3BNC117 siete y 21 días después de comenzar el TAR
- 13 recibieron TAR y romidepsina a los diez, 17 y 24 días de haber iniciado TAR
- 16 recibieron TAR y los otros dos medicamentos experimentales.
Veintinueve de los 59 participantes se habían infectado con el VIH en los seis meses anteriores. Cinco eran mujeres, pero debido a una peculiaridad de la asignación al azar, cuatro de ellas estaban en el brazo de control. Los recuentos de CD4 promediaron casi 500 y las cargas virales 49 000, pero hubo un rango extremadamente amplio en las cargas virales, de 740 a 24 000 000.
Uno de los temas cruciales en la terapia con anticuerpos es que las mutaciones de resistencia a ellos son naturalmente comunes en el VIH. En el grupo que tomó 3BNC117 más TAR, el 47 % presentó resistencia y en el grupo que tomó las tres terapias, el 37 %.
Carga viral y respuestas inmunes
La carga viral disminuyó más rápido en las personas que recibieron una o ambas terapias experimentales que en las personas que solo recibieron ART. La tasa de disminución más rápida ocurrió en lo que se conoce como la fase dos de la disminución de la carga viral. Esto sucede cuando las células infectadas por el VIH que circulan en la sangre mueren y, por lo general, dura entre 10 y 15 días y entre cuatro y seis semanas después de comenzar el TAR. (La fase uno ocurre cuando las células de los ganglios linfáticos y los tejidos de vida corta mueren, mientras que la fase tres se refiere a las células infectadas de forma latente). Durante la fase dos, la carga viral disminuyó en unas 10 copias por día en las personas que tomaban TAR sola, unas 18 copias por día en las que tomaban romidepsina sola, unas 15 copias por día en las que eran resistentes a 3BNC117 y unas 18 copias por día en las que eran sensibles a 3BNC117. Tomar romidepsina además de 3BNC117 no pareció acelerar la disminución de la carga viral.
La disminución de la carga viral fue producto de dos procesos diferentes: el «golpe» y la «muerte» que ocurrieron juntos. El anticuerpo 3BNC117, en participantes sensibles a él, produjo una disminución de aproximadamente el 80 % en el número de células CD4 infectadas que producían proteínas virales. La primera dosis de romidepsina, por otro lado, produjo un aumento de aproximadamente el doble en las células productivamente infectadas. Debido a que la primera dosis de romidepsina se administró tres días después de la primera dosis de anticuerpos, esto proporcionó más células «visibles» para los anticuerpos en sujetos que recibieron ambas terapias. Pero la romidepsina dejó de tener impacto después de su primera dosis y, en general, pareció tener un impacto menor. Los eventos posteriores en el estudio estuvieron influenciados en gran medida por si los participantes recibieron 3BNC117 y si eran sensibles a él o no.
El hallazgo de laboratorio más importante del estudio fue que en las personas sensibles a 3BNC117, la cantidad de células CD8 sensibles al VIH (específicamente, a su proteína gag estructural) aumentó considerablemente. Estas son las células importantes que eliminan las células infectadas por virus y su ‘memoria’ para el VIH se reduce gradualmente.
Un año después de comenzar la terapia, solo el 0,1% de las células CD8 en el grupo de control tenían reactividad inmunológica al VIH. En contraste, el 2,9 % de las células de los que recibieron 3BNC117 y el 1 % de los que recibieron ambas terapias tenían células CD8 sensibles al VIH. Se sabe que una fuerte respuesta anti-VIH CD8 es una característica central de la mayoría de los controladores inmunitarios, es decir, las personas que controlan naturalmente su carga viral del VIH sin TAR.
Después de un año también hubo una mayor disminución en el número de células CD4 que portaban ADN proviral intacto. Esto disminuyó en un 69 % en el grupo de control, en un 82 % y un 84 % en los dos grupos que recibieron 3BNC117, y en un 78 % en los que recibieron romidepsina sola.
En una segunda presentación, la Dra. Miriam Rosás-Umbert del estudio eCLEAR dio más información sobre las respuestas inmunitarias. La propiedad más distintiva de las células CD4 y CD8 en personas que recibieron 3BNC117 y fueron sensibles a él fue que produjeron cantidades significativas de la proteína antiviral interferón gamma (IFN-g) cuando se expusieron a la proteína gag del VIH como antígeno. Por el contrario, los resistentes a 3BNC117 y los que no lo recibieron en primer lugar apenas produjeron nada.
Sacar a los participantes de ART
Estos marcadores inmunológicos se pueden usar como guías, pero en los estudios de cura no hay ningún sustituto para sacar a las personas del TAR en una interrupción del tratamiento analítico (ATI) y ver si su carga viral del VIH se recupera. Después de 400 días con ART, se preguntó a los participantes si estaban dispuestos a probar un ATI y 20 de ellos estuvieron de acuerdo.
El TAR se reiniciaba 12 semanas después de suspenderlo, o antes si la carga viral de la persona aumentaba más allá del límite preestablecido de 5000.
Siete de los 20 participantes pudieron continuar con el ATI durante las 12 semanas completas. Dos de ellos habían tomado TAR solo, uno TAR y romidepsina, uno TAR y 3BNC117, y tres todas las intervenciones. Cuatro de las cinco personas que eran sensibles a 3BNC117 permanecieron en ATI durante 12 semanas; la excepción fue el participante que ha comenzado con una carga viral de 24 millones. Los niveles más bajos de ADN proviral intacto se asociaron con un tiempo más prolongado hasta el rebote viral.
Además, cinco de los siete participantes que siguieron con el ATI durante 12 semanas habían producido altos niveles de IFN-g. Lo más interesante es que los niveles más altos de producción de IFN-g antes del ATI predijeron la falta de rebote viral, proporcionando posiblemente por primera vez un marcador de quién puede permanecer indetectable con un ATI.
Como se mencionó, uno de los participantes permanece sin TAR e indetectable con una carga viral inferior a 50 durante 3,7 años después de suspender el TAR. Este participante comenzó el TAR con una de las cargas virales más altas (200 000). Su ADN proviral intacto, medido por dos ensayos diferentes, ha seguido disminuyendo durante el período. Mantiene una carga viral muy baja, detectable mediante pruebas PCR ultrasensibles, de 0,2 copias/ml.
Por lo tanto, no puede ser considerado como una «cura» en el sentido de que todo el VIH haya desaparecido de su cuerpo. Pero tal vez pueda llamarse un ejemplo de una remisión a largo plazo, o un control post-tratamiento extremo, o incluso una cura funcional si continúa controlando su propio VIH en estos bajos niveles.
El Dr. Søgaard enfatizó que estos son todavía los primeros días para la terapia con bNAb. Pero dijo que había llegado su momento y esperaba que las combinaciones de bNAb más potentes, activos contra una variedad más amplia de cepas virales, siguieran usándose como medicamentos ARV por derecho propio y también como una forma de vacuna terapéutica, como en el Estudio eCLEAR.
Referencias
Gunst JD et al (presentador Søgaard OS). El impacto del tratamiento con 3BNC117 y romidepsina al inicio del TAR en la persistencia del VIH-1. Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas, resumen 62, 2022.